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MM药物研发明星靶抗原BCMA & MM新兴生物标志物sBCMA简介
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多发性骨髓瘤药物研发明星靶抗原BCMA简介


多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)是一种克隆浆细胞异常增殖性恶性肿瘤,多发于中老年人,约占血液系统恶性肿瘤的10%,是继淋巴瘤之后第二多发的血液系统肿瘤,美国发病率为9/10万(2016年),我国发病率约为1/10万,并呈逐年上升趋势。MM患者经诱导治疗可缓解,但绝大多数患者仍会不断复发。


BCMA(B Cell Maturation Antigen, BCMA, 即CD269)全称为B细胞成熟抗原,为当前MM免疫治疗明星抗原之一。BCMA是肿瘤坏死因子受体(TNF)超家族的成员,可结合B细胞激活因子和增殖诱导配体,优先在成熟B淋巴细胞中表达,MM癌症细胞上BCMA的表达水平显著高于健康的浆细胞。越来越多的证据表明,BCMA是用于治疗MM的合适的靶抗原之一。


美国癌症研究所(CRI)于2019年5月发表文章,继CD19、TAA之后,BCMA已成为第三大最受欢迎的抗癌药物靶点[1]






BCMA药物研发赛道竞争激烈,CAR-T疗法、抗体偶联药物(ADC)以及双特异性抗体为当前BCMA创新药物主要研发方向,以下对代表药物进行简介。


①CAR-T

 图2   CAR-T原理图


BB2121(Bluebird/新基):2018 ASCO会议报道BB2121部分临床试验结果。输注CART细胞的数量分别为50×106、150×106、450×106、800×106,患者接受氟达拉滨-环磷酰胺预处理2天后接受CAR-T细胞治疗。100%患者既往接受了硼替佐米与来那度胺治疗,其中60%以上患者对二者耐药。50×106剂量组客观缓解率(ORR)33.3%,150×106组ORR 57.1%,中位缓解持续时间(DOR)没有达到,>150×106组ORR 95.5%,中位DOR 10.8月。在输注CAR-T细胞≥150×106的18例患者中,中位无进展生存期(PFS)为11.8月。

BB21217(Bluebird/新基):bb21217作为新一代靶向BCMA的CAR-T细胞疗法,较上一代提高了CAR-T细胞在人体中的持久性,以期延长疗效。治疗R/R MM患者的I期临床试验数据表明,12名患者中,83%(n=10)的患者出现客观临床缓解。10名产生响应的患者中9名患者的缓解得到维持,其中3名达到完全缓解(CR),2名达到非常好的部分缓解,4名达到部分缓解。

JCARH125(新基):一项I/II期临床试验入组患者44名,均至少接受过三次治疗,包括符合条件的自体干细胞移植,蛋白酶体抑制剂,免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体。整体ORR 82%(n=36/44),最低剂量(50x106 CART细胞)ORR为79%,CR43%。

LCAR-B38M(南京传奇):LCAR-B38M是一种靶向BCMA双特异性CAR-T疗法,其所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力。I期试验57名患者接受了细胞回输。总体缓解率(ORR)为88%,完全缓解率为(CR)为74%(42/57)。42名CR患者中有39位微小残留病灶(MRD)为阴性。


ADC


图3   ADC原理图


ADC是抗体偶联药物的简称,通过偶联化学毒素提高抗体对肿瘤的杀伤效果。

GSK2857916(葛兰素史克):在一项多发性骨髓瘤(n=35)I期研究中,ORR 为60%,中位无进展生存期7.9个月。招募的患者不受BCMA表达的限制,且多数患者之前经过多种治疗手段,其中57%的患者至少接受5种治疗,40%患者之前接受过Daratumumab治疗。

双特异性抗体


图4   双特异性抗体原理图


双特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的抗体,能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁,激发具有导向性的免疫反应。

AMG 420(安进):AMG 420分别靶向BCMA和CD3,一端与肿瘤细胞表达的抗原结合,另一端与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。在AMG 420治疗R/R MM的I期试验中,42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应,其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上,患者客观缓解率ORR达到70%(7/10),其中4名患者微小残留病灶(MRD)检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。


多发性骨髓瘤药新兴生物标志物sBCMA简介


sBCMA(可溶性BCMA)是一种新兴的MM生物标志物,γ-分泌酶对BCMA进行剪切后,其膜外区域54aa释放至外周血成为sBCMA,也因此取样较骨穿更为便捷。sBCMA具有以下特征:

1、sBCMA具有作为MM病程发展分层标志物的潜力[2,3]


2、sBCMA可监测MM病人治疗后响应情况,且较M蛋白与FLC反应更快[2]


3、sBCMA可监测MM病人CART治疗响应[4-6]



4、sBCMA能够辅助MM诊断,更早预测复发[2,7]




迈杰转化医学具有丰富的CAR-T及sBCMA项目经验, 致力服务广大创新药企和大众健康。

 


参考文献
[1]  Jia, et al. The global pipeline of cell therapies for cancer. News &Analysis.
[2]  James R. Berenson, MD. Role of Serum B-cell Maturation Antigen (sBCMA)in Predicting Outcomes and Monitoring for Multiple Myeloma and ChronicLymphocytic Leukemia Patients. 2019.
[3] Angela Dispenzieri, et al. Serum BCMA levels to predict outcomes forpatients with MGUS and smoldering multiple myeloma (SMM). JCO 37,no. 15_suppl (May 20, 2019) 8020-8020.
[4] Brudno JN, et al. T Cells Genetically Modified to Express anAnti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor Cause Remissions ofPoor-Prognosis Relapsed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018 Aug1;36(22):2267-2280.
[5] Cohen AD, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells areclinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019 Mar21;129(6):2210-2221.
[6]  Xu J, et al. Anti-BCMA CAR-T cells for treatment of plasma celldyscrasia: case report on POEMS syndrome and multiple myeloma. J Hematol Oncol.2018 Oct 22;11(1):128. 
[7] Ghermezi M, Li M, Vardanyan S. Serum B-cell maturation antigen: a novelbiomarker to predict outcomes for multiple myeloma patients. Haematological.2017 Apr;102(4):785-795.