酪氨酸激酶样孤儿素受体1 (Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1)是ROR受体家族的一员，该家族包含两个密切相关的I型跨膜蛋白ROR1和ROR2。ROR1编码基因共2814 bp，位于染色体1p31.3。ROR1膜蛋白由937个氨基酸组成，分子量约105 kDa。人源ROR1包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域(如图1）。细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域（IG）、富含半胱氨 酸结构域（CRD）和Kringle结构域（KD）。CRD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典WNT信号传导，KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域，富含脯氨酸的结构域通过募集SH3结构域来激活细胞迁移和增殖信号。富含丝氨酸/苏氨酸的结构域与衔接蛋白发生物理相互作用减少凋亡（图1）。
图1：ROR1结构域结构示意图
ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路（non-canonic al Wnt pathways）的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化。Wnt5a是典型的非经典Wnt信号通 路的激活因 子，参与NF -κB 亚基p65的磷酸化，激活肿瘤细胞中NF-κB通路，促进细胞迁移 和侵袭、EMT、癌转移等。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活肿瘤细胞NF-κB通路。WNT/ROR1信号通过 结合 非规范的WNT配体诱导，其分别触发ROR1和ROR2或ROR1和FZD受体之间的复合物的形成。信号转导是由多种激酶(橙色)磷酸化ROR1介导，一方面抑制抗凋亡途径(灰色)，另一方面激活下游途径如WNT/PCP (品红)，MAPK/ERK (深棕色)，PI3K/AKT (绿色)或NF-κB (浅棕色)。这些要么触发与增强肿瘤细胞迁移相关的细胞骨架重排，要么诱导转录反应(蓝色)，导致促进细胞增殖、存活、EMT或治疗抗性的基因的表达（图2）。
图2：ROR1-Wnt5a信号调节机制
在儿童和成人阶段，ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达，但在多种实体瘤和血液瘤中却存在差异化的高度表达（图3-6） ，如ROR1表达是影响CLL患者预后的重要因素，多项研究发现，ROR1在其他血液学恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘带淋巴瘤中表达异常。此外，在 多种实体瘤 中，ROR1已被证明与癌细胞存活和增殖有关。ROR1在乳腺癌细胞中的高表达与EMT和肿瘤转移相关，在肺腺癌中预后较差。此外，ROR1在卵巢癌细胞中 的高表达表现为类似干细胞的基因表达谱。也有研究表明，在结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌等其他实体肿瘤中，ROR1的高表达与预后不良相关。该特性使得ROR1是一个用于相关肿瘤治疗的理想靶标，目前已经有多种靶向ROR1的药物位于临床中。
图3：ROR1在淋巴瘤中表达
图6 ：ROR1在肺癌中表达
|
药物名称 |
药物类型 |
研发公司 |
适应症 |
研发状态 |
|
NBE-002 |
ADC |
NBE-Therapeutics AG |
实体瘤、三阴性乳腺癌 |
临床II期 |
|
Zilovertamab vedotin |
ADC |
MSD R&D (China) Co. Ltd. |
乳腺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌 |
临床II期 |
|
LCB-71 |
ADC |
CStone Pharmaceuticals Co. Ltd. |
淋巴瘤、实体瘤、血液瘤 |
临床I期 |
|
cirmtuzumab-ADC-7 |
ADC |
VelosBio, Inc. |
肿瘤 |
临床前 |
|
ELN-11 |
ADC |
Elasmogen Ltd. |
肿瘤 |
临床前 |
|
PVO-425 |
双特异性抗体 |
Emergent BioSolutions, Inc. |
三阴性乳腺癌 |
临床前 |
|
huXBR1-402-G5-PNU |
ADC |
NBE-Therapeutics AG |
急性淋巴细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤 |
临床前 |
|
ROR1 x CD3 DART |
双特异性抗体 |
MacroGenics, Inc. |
肿瘤 |
临床前 |
|
TRS-006 |
双特异性抗体 |
Zhejiang Teruisi Pharmaceutical Inc. |
肿瘤 |
临床前 |
|
APVO-425 |
双特异性抗体 |
Emergent BioSolutions, Inc. |
三阴性乳腺癌 |
临床前 |
|
NM32-2668 |
双特异性抗体 |
Numab Therapeutics AG |
肿瘤 |
临床前 |
|
ROR1 Bispecific |
双特异性抗体 |
Aptevo Therapeutics, Inc. |
血液肿瘤 |
临床前 |
|
ROR1 CAR-T |
CAR-T |
Oncternal Therapeutics, Inc. |
血液肿瘤 |
临床前 |
|
NBE-002 |
ADC |
NBE-Therapeutics AG |
实体瘤、三阴性乳腺癌 |
临床II期 |
|
NVG-111 |
双特异性抗体 |
Novalgen Ltd. |
B细胞慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 |
临床II期 |
|
ROR1R-CAR |
CAR-T |
The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center |
白血病 |
临床I期 |
|
LYL-797 |
CAR-T |
|
肿瘤 |
临床申请 |
[1] Yuming Zhao, Dengyang Zhang,et,al.TyrosineKinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies.FrontOncol. 2021 May 28;11:680834.
[2] Hanna
Karvonen, Harlan Barker,et,al. Molecular Mechanisms Associated with ROR1-Mediated Drug Resistance: Crosstalk with Hippo-YAP/TAZ and BMI-1Pathways.Cells. 2019 Aug 2;8(8):812.
[3] Tyrosine
Kinase ROR1 as a Target forAnti-Cancer Therapies. Front Oncol. 2021; 11: 680834.
[4 ] Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting
ROR1 for hematological and solid cancers. AntibTher. 2021 Oct; 4(4): 222–227.
[5 ] Nicholas Borcherding, David Kusner, Guang-Hui Liu, et al.
ROR1, an embryonic protein with an emerging role in cancer biology [J]. Protein Cell. 2014, 5(7):496–502.
[6 ] Tyrosine Kinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies. Front
Oncol. 2021 May 28;11:680834. doi: 10.3389/fonc.2021.680834.
[7 ] Perspectives on the development of antibody-drug conjugates targeting ROR1 for hematological and solid cancers. Antib Ther. 2021 Oct 15;4(4):222-227. doi: 10.1093/abt/tbab023.
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