【杰论系列】乳腺癌免疫治疗迎来春天，PD-L1检测功不可没！

据国家癌症中心预估：2022年我国乳腺癌发病人数接近43万，居恶性肿瘤第5位；死亡人数接近26万，排名第7位；而病死率在女性患者中均高居第1位，成为威胁女性生命健康的头号杀手 ^[1]。值得关注的是，2017年我国乳腺癌发病人数较1990年增加了2.63倍，有效的预防筛查与诊断治疗刻不容缓^[2]。 

图1. 1990年至2017年乳腺癌相对发病率变化^[2]

我国晚期（IV期）的乳腺癌患者虽然仅占4.7%，但早期患者在接受规范治疗后却有约40%的比例最终进展为晚期，而晚期患者的5年生存率仅21%，这部分患者的生存面临严峻挑战^[3]。

图2. 不同分期的生存率^[3]

乳腺癌有三种常见的分子亚型：激素受体阳性（HR+）、HER2阳性（HER2+）和三阴性乳腺癌，其中绝大部分为HR+型乳腺癌。乳腺癌可以进一步细分为五种分子亚型（如图3），其中LuminaA型预后最好，HER2+型次之，三阴性乳腺癌的预后最差^[4]。

另外，乳腺癌的不同亚型之间，呈现出了特异的分子特征：如Luminal A型以ESR1、GATA3、FOXA1异常居多；Luminal B型的PIK3CA突变率高达40%；HER2+型显然有较高的HER2扩增比例；三阴型的TP53、BRCA突变较为常见，而且PD-L1也有一定的表达概率[5]。针对各亚型的分子特征，出现了多种个体化诊疗方案。

图3. 乳腺癌分型及预后^[4]

CSCO指南对于乳腺癌的三个主要亚型均匹配了个性化诊疗方案（如图4），但目前也面临一些困境。比如HR+型乳腺癌晚期推荐PIK3CA的检测，但目前该靶点药物Alpelisib并未在国内上市；HER2+型乳腺癌患者有多种HER2抗体药物选择，但该亚型靶标单一（仅HER2）；而目前三阴型乳腺癌的治疗方案较为丰富，有PARP抑制剂（需要检测BRCA1/2、HRR基因、HRDscore）以及免疫检查点抑制剂（需要检测PD-L1表达或者TMB），这为占比~15%的且预后最差的三阴乳腺癌患者的预后改善提供了强有力的弹药。

图4. 乳腺癌诊疗路径^[4]

参考2022年CSCO乳腺癌临床诊疗指南，仅帕博利珠单抗联合方案可以用于新辅助、辅助及晚期一线治疗，其他的PD-(L)1药物的使用建议入组临床试验。然而最早在三阴乳腺癌中获批（FDA）的免疫方案为阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇，只是至今未在国内（NMPA）批准^[6]。

另外需要强调的是，CSCO指南要求晚期三阴乳腺癌一线免疫方案需要明确PD-L1的状态，即PD-L1阳性患者方可接受帕博利珠单抗治疗。

图5. 三阴性乳腺癌抗PD-(L)1治疗方案^{[4] [6]}

前文提到，CSCO乳腺癌临床诊疗指南要求晚期一线免疫治疗方案需要明确PD-L1的状态。这是基于KEYNOTE-355的一项随机、双盲III期临床试验，研究目的是通过帕博利珠单抗（K药）+化疗方案和安慰剂+化疗方案的比较，评估帕博利珠单抗联合化疗用于三阴性乳腺癌患者的效果。

其中，K药+化疗组的中位无进展生存期（mPFS）均优于安慰剂+化疗组，且随着PD-L1表达（Combined Positive Score, CPS）的提升而延长：当不做PD-L1筛选时的mPFS为7.5个月（图6, C），当PD-L1阳性（CPS≥1）时的mPFS为7.6个月（图6, B），当PD-L1阳性（CPS≥10）时的mPFS为9.7个月（图6, A），并以CPS≥10作为最终阈值^[7]。

图6. K药+化疗组 vs 安慰剂+化疗组的生存比较^[7]

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迈杰的PD-L1抗体试剂（产品名：迈普康），是一款经免疫组织化学方法用于免疫检查点抑制剂伴随诊断标志物PD-L1蛋白表达检测的试剂盒，预期通过检测非小细胞肺癌患者FFPE样本的PD-L1表达情况，可辅助用于指导纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂使用。

图7. 迈普康产品特点

参考文献

[1]Chin Med J (Engl). 2022 Feb 9;135(5):584-590.

[2] J Hematol Oncol. 2019 Dec 21;12(1):140.

[3] Lancet Public Health. 2021 Dec;6(12):e877-e887.

[4] CSCO乳腺癌临床诊疗指南，2022.

[5] Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 23;5(1):66.

[6] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/oncology-cancer-hematologic-malignancies-approval-notifications

[7] 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.