【杰论系列】 PD-L1检测在胃癌免疫治疗中的应用

胃癌是一种常见的消化道肿瘤，严重威胁着人类的生命健康，是当今世界癌症防治的热点^[1]。目前全球胃癌的发病率和死亡率分布差异很大，东亚地区发病率最高^[2]。而中国每年新增胃癌病例约67.9万例，死亡病例约49.8万例，分别占世界的42.6%和45.0%^[3]，胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%^[4]。                     

图1. 胃癌示意图（图源网络）

每年新增的67.9万例胃癌中转移性胃癌约占40%，非转移性胃癌约占60%，根据CSCO及NCCN指南建议^[4,5]，非转移性胃癌一般首选内镜/手术治疗，对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，2022版胃癌诊疗指南^[4]晚期转移胃癌内科治疗总则中强调，目前公认采取以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。抗肿瘤药物主要包括：化学药物、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂。近年来胃癌诊疗领域发展迅速，免疫治疗、靶向治疗等的快速发展给胃癌治疗领域注入了新的力量。尤其是免疫治疗药物的出现在晚期胃癌治疗已经取得突破性进展，目前免疫检查点抑制剂 PD-1单抗获批晚期胃癌三线治疗，并且PD-1单抗联合化疗已成为晚期转移性胃癌一线治疗新标准 ^[4]。

通常针对拟诊的胃癌患者需经过实验室检查、影像学、内镜、组织或病理学等检查明确其诊断与分期，对于病理大体分型为早期胃癌和进展期胃癌，进展期胃癌又分为中期胃癌和晚期胃癌，那么针对早期胃癌首选内镜治疗，包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜下层切除术（ESD），对于不适合内镜治疗的患者可进行开腹手术或腹腔镜手术。而针对失去手术根治机会或复发转移的胃癌患者目前公认首选全身药物治疗为主的综合治疗（图2），若人群选择得当，有助于延长生存期和提高生活质量^[4]。

2022年CSCO指南明确更新^[4]：PD-1单抗联合化疗成为晚期转移性胃癌一线治疗的新标准，根据PD-L1 CPS评分不同，推荐级别不同（图2）。一些III期临床研究的亚组分析结果显示：不同人种之间存在显著差异：亚洲特别是中国人群在化疗联合免疫治疗模式下，获益更高； PD-L1表达不同其疗效存在显著差异：PD-L1 表达增高，临床获益趋势越大，PD-L1 低表达，临床获益小或不太清晰。同时2022年CSCO指南^[4]明确更新既往未经PD1/PDL1单抗治疗，纳武利尤单抗单药可考虑在胃癌三线治疗中选择。

图2. 胃癌诊疗路径^[4,5]

2022年PD-1免疫治疗药纳武利尤单抗（O药）在国内获批治疗晚期胃癌，目前O药治疗胃癌的适应症是：既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。ATTRACTION-2的Ⅲ期临床研究^[6]表明，O药能够明显延长晚期胃癌患者的生存期。来自亚洲的复发难治性晚期胃癌患者临床试验结果表明，与对照组相比，O药治疗组一年生存率提高到27.3%^[6]；对照组的两年生存率只剩下3.2%，而O药治疗组是10.6%。O药治疗缓解患者，中位生存期超2年^[6]。与对照组相比，纳武利尤单抗3年的OS率是对照组的约3倍（5.6% vs 1.9%）(图3)；纳武利尤单抗组3年PFS率2.4%，对照组的值已降为0^[7]。由此可见免疫疗法的出现为胃癌患者带来了全新的希望。

图3. ATTRACTION-2研究3年OS率^[6]

帕博利珠单抗可用于PD-L1表达≥1%复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌多线治疗，KEYNOTE-061研究^[8]探索了帕博利珠单抗在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的二线治疗疗效与安全性。KEYNOTE-061 3期研究结果显示CPS≥1的人群中，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗改善了OS的趋势，帕博利珠单抗vs紫杉醇的24个月的OS率比为19.9% vs 8.5%；CPS≥5的人群中， 24个月的OS率比为24.2% vs 8.8%，CPS≥10的人群,24个月OS率比为32.1% vs 10.9%（图4）；PD-L1 CPS≥10的肿瘤，或者MSI-H的肿瘤帕博利珠单抗在改善OS方面有更好的治疗效果，与紫杉醇相比，帕博利珠单抗增加了PD-L1阳性胃癌/GEJ患者的OS获益，并导致较少的TRAEs^[8]。由此可见在进行PD-1/PD-L1抗体治疗前进行PD-L1表达的检测是具有临床用药参考价值的。

图4. (a) CPS≥1，(b) CPS≥5，(c) CPS≥10人群的Kaplan-Meier分析^[8]

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迈杰转化医学的PD-L1抗体试剂（产品名：迈普康），是一款经免疫组织化学方法用于免疫检查点抑制剂伴随诊断标志物PD-L1蛋白表达检测的试剂盒，预期通过检测非小细胞肺癌患者FFPE样本的PD-L1表达情况，可辅助用于指导纳武利尤单抗等的免疫检查点抑制剂使用。

产品优势：

参考文献：

[1] F. M. Johnston and M. Beckman, et al. Updates on management of gastric cancer, Current Oncology Reports, 2019.

[2] C. Hamashima, et al. Current issues and future perspectives of gastric cancer screening, World Journal of Gastroenterology, 2014.

[3] Xiao-ming Liu, Xiao-yu Ma, et al. Gastric Cancer Screening Methods: A Comparative Study of the Chinese New Gastric Cancer Screening Score and Kyoto Classification of Gastritis, Gastroenterology Research and Practice, 2022.

[4] 胃癌诊疗指南（2022年版）.国家卫生健康委员会官网.
[5] NCCN clinical practice guideline in oncology. Version 1.2021. Gastric Cancer.NCCN.org.

[6]ChenL-T. et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastricor gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION2): 2-year update data, Gastric Cancer, 2019.

[7] A phase III study of Nivolumab（NIVO）in previously treatedadvanced gastric or gastric esophageal junction(G/GEJ) cancer （ATTRACTION-2）：Three-year update data. 2020ASCO GI,Abstract#383.

[8]Charles S. Fuchs, Mustafa Özgüroğlu et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD‑L1‑positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2‑year update of the randomized phase 3 KEYNOTE‑061 trial, Gastric Cancer, 2022.