免疫治疗靶点后起之秀：TIGIT
免疫检查点抑制剂已经成为癌症治疗的热门领域，其中以PD-1/PD-L1抑制剂为代表，已引起国内外药企的竞相布局。但PD-1/PD-L1抑制剂在临床应用中仅有少数患者得到良好治疗，而且还出现耐药性及严重不良反应，因此急需找到新的靶点来弥补PD-1/PD-L1的不足，TIGIT、LAG-3、TIM-3等新兴免疫检查点渐渐崭露头角。
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domain, T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）是T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）共有的抑制性受体，可抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，是近年来较为火热的新兴免疫检查点。从目前较好的临床研究结果看，TIGIT有望与PD-1/PD-L1抑制剂形成组合拳以阻断TIGIT信号通路，有可能增强机体对癌细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。迈杰转化医学针对TIGIT抑制剂的药物临床研究已经积累了丰富的生物标志物解决方案经验。
01 TIGIT简介及信号通路
TIGIT是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）家族的一种抑制性受体，也称为WUCAM，Vstm3，VSIG，是Ig超家族的一种受体，在限制适应性和固有免疫方面起着关键作用[1-3]。TIGIT在自然杀伤（NK）细胞和T细胞上表达（包括活化的CD4+ T，CD8+ T，Tregs，Type 1 regulatory T, Foliicular helper T)，而其配体包括：CD155（即PVR），CD112（即PVRL2）和CD113，在抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞上表达。在TIGIT/DNAM-1通路中，TIGIT和CD112R、DNAM-1共享配体CD112，和DNAM-1竞争结合
CD155[4-5]。TIGIT、CD112R和CD155通过细胞质尾将抑制信号传递至细胞，DNAM-1则传递激活信号。人CD96和小鼠CD96均包含ITIM结构域，但人CD96同时也包含YXXM基序。研究已显示CD96抑制小鼠T细胞和NK细胞，而YXXM基序可能会导致CD96在人和小鼠细胞中传递的信号差异（图1）。
02 TIGIT的作用机制
据报道，TIGIT通过多种机制抑制T细胞和NK细胞。
（1）在TIGIT-CD155相互作用后，表达CD155的树突状细胞（DC）可能变得耐受，DC细胞的耐受性体现在：抗原递呈下降，共刺激分子的低表达以及与抗炎细胞因子（如 IL-10）分泌有关的促炎细胞因子（如白细胞介素IL-12）的减产。总之，这些树突状细胞 (DC) 功能的改变导致T细胞活化受损。
（2）TIGIT在调节性T细胞（Treg）中经常上调，使Treg呈现高度抑制性。
（3）TIGIT会破坏细胞表面的DNAM-1顺式同源二聚化，从而阻止DNAM-1与CD155 的相互作用。
（4）与DNAM-1相比，TIGIT以更高的亲和力结合CD155，与CD155的相互作用可能胜过DNAM-1。
（5）TIGIT还可以通过其胞质尾将抑制信号直接传递给T细胞和NK细胞。此外，在Treg上表达时，TIGIT可增强Treg抑制功能，从而可能抑制多种免疫细胞[6-8]（图2）。
03 TIGIT抑制剂的临床经验
TIGIT靶点已成为将来免疫检查位点抑制剂的新贵，虽然目前全球尚无TIGIT抗体获批上市，但是已经陆续有十余款TIGIT抗体进入临床。国际制药巨头Roche，BMS，MSD等对此靶点均有布局，尤其以Roche的投入力度最大（表1-2）。
04 新药进展：Tiragolumab&Ociperlimab
2021年12月，罗氏和百济神州分别公布了靶向TIGIT联合疗法的研究成果和NMPA临床试验获批的消息。这些消息令人鼓舞，联用PD-(L)1+TIGIT的组合疗法，有可能成为解决癌症治疗短板的新方法。
距离Tiragolumab获“突破性疗法”认定仅一年不到，2021年12月10日，罗氏公布了靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法“Tiragolumab联合PD-L1药物Tecentriq”作为一线疗法，治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床研究CITYSCAPE的最新数据（表3a-b）。
更新的数据主要是在中位随访时间为2.5年时，相比于Tecentriq单药治疗，Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法使患者获得无进展生存期（PFS）的显著与持续改善：
（1）在意向治疗（ITT）人群中，与Tecentriq单药治疗（中位PFS=3.9个月）相比，Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%（中位PFS=5.6个月），并提高了总缓解率（ORR)（38.8% VS 20.6%）。
（2）在PD-L1高表达患者中，与Tecentriq单药治疗（中位PFS=4.1个月）相比，组合疗法使患者疾病进展或死亡风险的风险降低了71%（中位PFS=16.6个月），ORR显著改善（69% VS 24.1%）。
（3）在总生存期（OS）的试验次要终点上，Tiragolumab联合Tecentriq组合疗法也为ITT人群带来获益，中位OS为23.2个月，而对照组为14.5个月。
此外，在安全性方面，与单独使用Tecentriq相比，两种免疫疗法联合使用时，3级或以上不良事件（AE）的发生率相近（22.4% VS 25%）。Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好，与单独的Tecentriq治疗相比，并没有安全性风险的增加。
12月17日，百济神州PD-1+TIGIT联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床试验获得NMPA默示许可。12月20日，百济神州与诺华达成合作协议：诺华将获得百济神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益，并将支付3亿美元预付款，6或7亿美元的额外付款，18.95亿美元里程碑金额以及20-25%的销售分成。这是百济神州继替雷利珠单抗之后，与诺华达成的又一笔交易，也是双方合作的进一步深化。本次合作的重点Ociperlimab（BGB-A1217）是一款在研的强效TIGIT抑制剂，由百济神州自主研发并将在全球范围内进行开发。作为一款在研人源化 IgG 1 单克隆抗体，Ociperlimab具有完善的Fc段功能，对于TIGIT抗体的抗肿瘤活动能力至关重要。而此次获批的DLBCL临床实验，为百济神州PD-1+TIGIT首次进军血液瘤的研究领域。TIGIT抗体BGB-A1217，保留对抗肿瘤活性必要的Fc效应，在临床前实验中表现出比罗氏Tiragolumab强4倍的抗肿瘤活性（图3）。
05 MEDx生物标志物解决方案
深入研究TIGIT介导的免疫反应调节，将有助于针对癌症患者设计TIGIT阻断剂的优化组合策略，进一步开发靶向TIGIT疗法来造福更多的癌症患者。表4中列出了目前TIGIT研究中的生物标志物的研究报道。
图4a-d展示了Arcus biosciences的TIGIT抗体AB154的研究，包含了采用IHC检测CD155在NSCLC等多种癌症中的表达，流式方法检测外周血各种免疫细胞亚型中TIGIT和PD1的表达，流式方法检测抗体占位等。
A. IHC测定检测CD155表达
结果显示了 NSCLC 和其他肿瘤中癌细胞、血管和三级淋巴结构 (TLS) 的膜和细胞质定位（箭头表示阳性染色）。
B. 流式检测TIGIT和PD-1
肿瘤内有抗原经历的CD8+T细胞高度表达TIGIT和PD-1。
C. 流式细胞术检测外周血中TIGIT的表达
患者和健康供体在外周血淋巴细胞中具有相似的TIGIT表达，包括CD8+和 CD8-T细胞、NK细胞和NKT细胞。
D. 流式检测受体覆盖率
在所有入选受试者的每个波谷时间点初始给药后，在所有表达 TIGIT 的外周淋巴细胞中均观察到完全受体覆盖。
以上研究推动了TIGIT抑制剂相关的生物标志物检测和伴随诊断试剂的开发。针对患者分层及各类指标的研究，迈杰转化医学可以提供TIGIT抑制剂治疗中生物标志物研究的整体解决方案（表5）。
References
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往期回顾
1、众多创新药企布局免疫检查点LAG-3，下一个PD-L1？
2、PD-L1检测服务与伴随诊断产品全面布局，迈杰转化医学多维度赋能合作伙伴3、肌动蛋白结合蛋白1（FSCN1）:潜力生物标志物及药物开发靶点？
4、DNA 复制调节因子 MCM6：一种新兴的癌症生物标志物和药物靶点5、Claudin 18.2：创新药企必争之靶点，迈杰转化医学鼎力支持药企临床试验入组及伴随诊断开发
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