2024年8月2日，FDA加速批准Adaptimmune 旗下TCR-T 细胞疗法 Afamitresgene autoleucel (TECELRA)上市，用于既往接受化疗的成人不可切除或转移性滑膜肉瘤：HLA-A*02阳性（HLA-A*02:01P, HLA-A*02:02P, HLA-A*02:03P 或HLA-A*02:06P），且MAGE-A4表达阳性。这是全球首款获批上市的 TCR-T疗法，具有重要里程碑意义：不仅是首个用于实体瘤的工程细胞疗法，也是十多年来滑膜肉瘤首个获批的新疗法；更重要的是，它开创了全新的靶点选择空间，将肿瘤治疗靶点从膜上或胞外拓展至胞内。
迈杰转化医学拥有丰富的细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy，CGT）临床研究经验，目前已支持50余项Ⅰ-Ⅲ期CGT临床试验项目，涵盖多个领域：单/双靶点CAR-T，CAR-NK，U-CART，TILs，Stem
Cell，AAV，mRNA 疫苗，以及TCR-T。肿瘤类型包括了实体瘤和血液瘤，并涵盖热门及创新靶点，如Claudin18.2,
BCMA, GPC3和CD7等。
TCR-T疗法是通过筛选和鉴定能够特异性结合靶抗原的TCR序列，利用基因工程技术改造患者外周血中的T细胞，再将改造后的T细胞回输至患者体内，使其能够特异性识别并杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而治疗肿瘤。
TCR-T与CAR-T常被比较，因为二者均为增强T细胞功能的癌症免疫疗法。CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中取得了巨大的成功，目前全球已有11款CAR-T疗法上市。然而，CAR-T只能识别癌细胞表面的抗原，并且其抗原识别不受MHC的限制，但需要多个靶点才能有效发挥抗肿瘤作用。由于实体瘤中特异性靶标稀少以及肿瘤微环境的免疫抑制，CAR-T在实体瘤治疗中的进展相对缓慢。
相比之下，TCR-T疗法则依赖于T细胞受体通过MHC识别并呈递细胞内的抗原，这使得它能够靶向所有被 MHC 呈递的抗原，而不限于细胞表面抗原，尤其是胞内抗原，如肿瘤突变抗原和来源于致癌病毒的抗原，覆盖更广泛的抗原靶点，因此，TCR-T疗法在实体瘤中展现出巨大潜力，有望成为实体瘤治疗的有力工具
[1-3]。
三、
迈杰转化医学对于TCR-T疗法biomarker检测的解决方案
TCR-T疗法以HLA限制的方式靶向肿瘤抗原 , 涉及的biomarker检测目前主要包括以下3类，迈杰（MEDx）综合性转化医学平台具有相应的解决方案：
2、对患者进行高分辨率的HLA分型检测来匹配供体细胞；
3、检测测细胞因子水平变化，评估患者对治疗的免疫反应和疗效， 以及安全性监控。
1、病理平台靶点蛋白表达解决方案
病理平台目前已完成150+药物靶点的方法学建立，200+项方法学验证。丰富的药企临床项目支持经验可全力支持TCR-T药物靶标检测，提供一站式病理学解决方案，包括IHC/Dual-IHC，mIHC/ mIF，RNA Scope，ISH/ FISH/ CISH多种技术；全套的组织样本制备系统，Ventana/Leica/Dako等主流全自动免疫组化仪器。mIHC/mIF研究方面可提供全景病理图像分析整体解决方案，包括高通量自动定量空间表型分析平台PHENOIMAGER HT，数字病理图像分析平台HALO。数字病理方面具备3D HISTECH Pannoramic MIDI数字化病理扫描仪及91360远程病理系统。
2、分子平台HLA 基因分型解决方案
分子平台目前已完成100+项方法学验证，对于HLA基因分型，目前可采用NGS进行精确检测，具体有以下两种检测方法，并支持5+项在行临床试验项目（表1）。
表1 NGS检测 HLA基因分型方法
1）AlloSeq Tx方法
(1) 该试剂盒使用基因富集捕获panel，所检测的HLA基因分型如图1-A所示。
(2) 准确性验证
a. 使用参照样本（Reference sample）验证：使用参照样本，对154个等位基因进行验证，结果显示lloSeq Tx 17的分型结果具有99.40%的高准确率（图1-B）。
b. 细胞系样本验证：使用10种细胞系进行验证，结果显示该10种细胞系分型均与参考文献报道一致（图1-C）。
c. 临床患者样本验证：使用临床患者样本进行验证，结果显示所有患者样本均可成功分型（图1-D）。
图1 CareDx
AlloSeq Tx17 kit产品参数及验证结果
2）MEDx HLA Genotyping NGS LDT 方法
(1) 该方法采用全基因扩增，HLA (A-C)的扩增产物产长度如图2-A所示。
(2) 如下图2-B所示，采用临床病人血液样本验证该方法，测序结果显示扩增产物可以覆盖全基因，并能检测HLA A-C全部分型。
(3) 该方法的优势特点包括：分辨率高：6-8位数；高通量输出：每批可检测30个样品（而CareDx AlloSeq方法每批检测6个样本），性价比高。
图2 MEDx HLA Genotyping NGS LDT方法参数及验证
3、蛋白/大分子分析平台细胞因子检测解决方案
蛋白/大分子平台目前已完成150+ biomarker方法学验证，包括20+多重细胞因子Panel, 130+ 蛋白/细胞因子的验证。
目前，全球已有多款TCR-T疗法进入临床阶段，包括吉利德的KITE-439，香雪的TAEST-16001，最快的进展到临床II期。除表2所列外，另有多家药企处于临床前研究阶段：可瑞生物，立康生命科技，镔铁生物，永泰生物，凯迪生物，鼎成肽源等。
表2 国内药企TCR-T疗法研究进展
迈杰转化医学致力于为药企提供基于转化医学研究，生物标志物发现及验证，伴随诊断开发及商业化全方位的临床研究解决方案，积累了丰富的经验。公司拥有综合性转化医学平台，包括病理平台（IHC/Dual-IHC，mIHC/ mIF，RNA Scope，ISH/ FISH/ CISH/Digital-Path）, 核酸平台（NGS, qPCR/ddPCR）, 细胞及蛋白/大分子生物分析平台（FACS,
MSD, ELISA，etc.）。凭借这些技术及平台，迈杰医学成功支持了多个CGT临床项目的biomarker, PD/PK/ADA, 免疫原性，RCL，VCN，病毒插入位点，安全性，免疫细胞分型，细胞因子，
受体占用，MRD等检测，以及CAR-T药物从临床研究到成功获批上市，使得迈杰医学成为药企在CGT药物研发和个性化治疗领域值得信赖的合作伙伴。
图3
迈杰综合性转化医学平台
[1] Hiltensperger M, Krackhardt AM. Current
and future concepts for the generation and application of genetically
engineered CAR-T and TCR-T cells. Front Immunol. 2023, 14:1121030.
[2] Wachsmann TLA, Wouters AK, Remst DFG, et
al. Comparing CAR and TCR engineered T cell performance as a function of tumor
cell exposure. Oncoimmunology. 2022, 11(1):2033528.
[3] Baulu E, Gardet C, Chuvin N, et al.
TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and
perspectives. Sci Adv. 2023, 9(7):eadf3700.
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