杰论系列 | 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）临床意义及检测

FGFR，全称是成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），与EGFR同属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族。FGFR家族 至少有28个不同的成员，主要分布于上皮或内皮细胞 ， 主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 四种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。FGFR分子改变可导致异常FGF/FGFR信号，促使细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。

图1:FGFR信号和抑制剂相互作用触发下游信号网络，包括Ras-Raf-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ和STATs通路，导致一系列细胞反应，包括增殖、分化、生存、迁移和血管生成 ^{[4 ]}

在一项12372例超过20种肿瘤类型的中国癌症患者(60%为男性)队列研究中，分别有895例(7.2%)、862例(7.0%)和186例(1.5%)患者的FGF、FGFR和两者的基因组改变。FGF/FGFR突变发生率最高的是食道癌(61.6%，98/159)和尿路癌(52.7%，145/275)。最常见的途径水平突变是FGFR单核苷酸变异(5.1%)和FGF扩增(5.1%)。微卫星不稳定状态与扩增结果呈负相关(p=0.0017)。

图2:癌症患者的FGF/FGFR基因 。(A)不同癌症类型中FGF/FGFR变异类型；(B)突变基因在FGF/FGFR中的分布。(C)不同基因突变之间的互斥性和共现关系；(D)不同通路基因变异 ^{[2 ]}

截至目前，国内外已经有多款FGFR抑制剂上市，用于治疗不同的晚期FGFR家族基因变异的实体瘤患者。 FGFR选择性TKIs分为三类： 第一类是pan-FGFR抑制剂，可同时有效抑制FGFR1～4； 第二类是FGFR1～3抑制剂，可有效抑制FGFR1～3，对FGFR4抑制作用微弱； 第三类是FGFR4抑制剂，对FGFR1～3的选择性较弱。

表1:国内外获批上市的FGFR药物进展

1、尿路上皮癌

图3~6:尿路上皮癌病理诊断及二线治疗策略推荐 ^{[6 ]}

中国临床肿瘤协会（CSCO）胃癌2024版最新指南中，对于标准治疗失败的晚期或者胃癌复发患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行FGFR2、c-MET等标志物检测。

图7:胃癌分子诊断推荐 ^{[7 ]}

通过对FGFR1-4基因不同变异类型检测，可覆盖多种肿瘤，如扩增主要见于乳腺癌、胃癌及肺癌；获得性功能突变主要见于乳腺癌、子宫内膜癌、肉瘤及肺癌等；基因融合可见于膀胱癌、胆管癌、恶性胶质瘤及肺癌等，而配体基因的变异情况往往也是FGFR抑制剂药物的一个重要关注点。

FGFR下游信号通路基因，如AKTs、MAPK等，这些基因也被报道在多种肿瘤中发生突变，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等，并且已有对应的药物获批；在TKI药物研发过程中，同时监测下游信号通路基因必不可少。

(2)   产品优势：

2、MiniCDx 2.0 panel

(1)预期用途（panel简介）：

(2)产品优势：

1. 面向泛实体瘤患者，可覆盖FGFR通路基因及多个下游通路基因；

2. 聚焦临床可干预性变异，检出皆有意义；

3. 可预测ADC药物疗效，丰富个体化诊疗信息；

4. 加入UMIs接头，提高低频突变检测准确性；

5. 液态活检突变频率可低至0.1%。

(3)送样要求：

参考文献

[5] 中国临床研究肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南2023.

[6] 中国临床研究肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2023.

[7] 中国临床研究肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024.