近日由中国医学科学院北京协和医院吴焕文教授和浙江省肿瘤医院苏丹教授执笔的《实体瘤分子残留病灶检测共识》在《中华病理学杂志》发布，该共识从MRD的概念、临床价值、适用人群、检测方法、检测策略、检测时机、检测规范化及检测报告等方面进行了阐述，以指导MRD检测实践。
1、
实体瘤MRD的概念
分子残留病灶（Molecular Residual Disease，MRD）也称微小残留病灶(Minimal Residual Disease）或可测量残留病灶（Measurable
Residual Disease，NCCN指南和欧洲专家共识）。MRD概念最初起源于血液系统恶性肿瘤，指血液肿瘤经过治疗后在体内残留少量肿瘤细胞，用于预测复发风险和指导后续治疗。在实体瘤中，MRD通常指分子残留病灶，即通过循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等肿瘤来源的分子异常，发现影像学或传统实验室方法不能发现的潜在病灶，代表着肿瘤持续存在和临床进展可能。
共识推荐意见1：实体瘤MRD是指经过治疗后，影像学或传统实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的肿瘤来源分子异常，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能（2A类）。
图1：MRD临床应用
2、实体瘤MRD临床价值和适用人群
共识推荐意见2：在结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌中，有充分证据表明MRD具有预后分层作用，临床价值较明确（2A类）；在胰腺癌、肝癌、食管癌、胃癌等其他实体瘤中，也有一些证据提示MRD具有预后分层作用（2B类）。
共识推荐意见3：已有一定证据支持MRD可辅助实体瘤治疗决策，更多前瞻性干预性临床研究数据的积累进一步明确MRD的价值（2B类）。
共识推荐意见4：实体瘤MRD检测的适用人群包括需要精准临床决策的接受了根治性手术切除/放化疗的患者（2A类）以及经过系统治疗后达到临床完全缓解的晚期患者（2B类）。在未来的临床实践中，应充分考虑MRD检测的局限性，选择合适的应用场景及受检人群。
图2：MRD用于评估肺癌患者预后
图3：MRD用于评估肠癌患者预后
3、实体瘤MRD检测方法、策略及时机选择
共识推荐意见5：基于NGS的ctNDA突变检测是目前实体瘤MRD检测的最常用方法（2A类）。ctDNA-MRD的检测意义已获得国内外多个诊疗指南与专家共识的认可，据不完全统计涉及到实体瘤MRD检测的指南或专家共识有：《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识(2021版)》，《CSCO结直肠癌指南（2024版）》，《NCCN结肠癌诊疗指南》，《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识(2022版)》，《胃癌分子残留病灶检测与临床应用中国专家共识(2023版)》，《原发性肝癌诊疗指南》，《实体瘤分子残留灶（MRD）检测共识》。
基于ctDNA的NGS突变检测技术，可稳定检测出丰度≥0.02%的ctDNA条件下，可以采用ctDNA液体活检的方法进行MRD检测，这种检测方法可以比影像学更早地发现疾病的复发，给患者及时调整治疗方案争取了宝贵的时间。
共识推荐意见6：实体瘤MRD检测策略按照是否进行个体化探针设计分为群体定制和个体化定制。群体定制流程相对简单，可覆盖肿瘤进化新出现的突变，但每位患者可追踪的突变数量相对少，个体化定制每位患者追踪的突变数量相对多，具有更高灵敏度。在临床实践中，可综合评估后选择群体定制，个体化定制或二者结合的方式（2B类）。
共识推荐意见7：实体瘤MRD检测根据是否参考肿瘤组织突变信息分为tumor-informed分析和tumor-agnostic/naïve分析策略。基于肿瘤组织突变的tumor-informed分析相对于tumor-agnostic/naïve分析具有更好的灵敏度和特异度，优先考虑采用tumor-informed分析策略（2B类）。
共识推荐意见8：采用tumor-informed分析策略时，肿瘤组织检测可以采用WES，也可以选择实体瘤多基因panel。WES覆盖范围全，但分析复杂度高；多基因panel简单便捷，但检测范围有限。未来的临床实践中，需要综合考虑进行选择（2B类）。
共识推荐意见9：实体瘤MRD的Landmark检测（治疗后首次检测）大多选择在根治性治疗后一个月内进行，MRD动态监测有助于提升检测性能。未来的临床实践中，需要结合实体瘤类型、治疗方式等综合考虑，选择合适的Landmark检测时机及监测频率（2B类）。
4、实体瘤MRD检测规范化
共识推荐意见10：实体瘤MRD临床应用需要经充分性能验证。MRD检测通常追踪多个突变，需从患者/样本层面评估MRD检测的性能（2A类）；
共识推荐意见11：在相同的血浆游离DNA(cfDNA)输入量下，增加追踪突变数量和测序深度可提升MRD在样本层面的检测灵敏度。推荐追踪多个突变，测序深度推荐>30000X, 个性化定制panel测序深度可考虑> 100000X,以提升MRD检测性能（2B类）。
共识推荐意见12：MRD检测的质控需包含NGS检测常规内容，质控中需重点关注MRD追踪突变的测序深度（2A类）。MRD检测需设置质控品，质控品应包含已知阳性/阴性的突变，用于监控检测流程的稳定性和检测的准确性（2B类）。
5、实体瘤MRD检测报告
共识推荐意见13：实体瘤MRD检测报告应包含以下内容： （1）受检者的基本信息。（2）样本信息。 （3）实验室信息。 （4）检测内容： 包括检测范围、检测方法、MRD阳性/阴性判定规则，检测限、检测局限性等。 （5）检测结果： MRD阳性/阴性，MRD阳性者应报告检出突变的标准命名、VAF值等。 对于动态检测的患者，应尽可能综合展示历次检测结果便于临床参考。 （6）质控结果：样本质量、核酸质量、文库质量、测序质量、测序深度等（2B类）。
迈杰医学采用专家共识优先推荐的Tumor-informed assays技术路线个体化定制MRD检测，使用肿瘤WES-PLUS （肿瘤全外WES + 601个基因panel）作为基线分析，既保证了基线检测的覆盖广度，又保证了肿瘤关键基因位点的测序精度。
参考文献
[1] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心. 实体瘤分子残留病灶检测共识[J]. 中华病理学杂志,2024,53(11)：1088-1096.
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[3] Tan AC,et al. Detection of circulating tumor DNA with
ultradeep sequencing of plasma cell-free DNA for monitoring minimal residual
disease and early detection of recurrence in early-stage lung cancer. Cancer.
2024
[4] Nakamura, Y., Watanabe, J., Akazawa, N. et al. ctDNA-based
molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer.Nat
Med(2024).
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