HER2低表达（low）和HER2超低表达（Ultralow）在乳腺癌治疗领域是相对较新的研究领域。HER2低表达乳腺癌是指HER2免疫组织化学（IHC）评分为1+或2+且原位杂交（ISH）检测HER2基因未扩增的乳腺癌类型，而HER2超低表达则是指HER2 IHC评分为0但在肿瘤细胞中仍有微弱、不完整的膜染色的情况。这类乳腺癌约占所有乳腺癌的45%-55%。
今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，德曲妥珠单抗（T-DXd）III期 DESTINY-Breast06研究结果重磅公布，该研究首次提出的HER2-ultralow概念为乳腺癌精准治疗提供了新的视角，也再次引发了大家的关注。
- HER2 Ultralow是指免疫组化(IHC)评分为0，但细胞膜染色微弱且不完整，且在肿瘤细胞中的比例≤10%的情况。
HER2-ultralow: IHC 0, characterized by faint, incomplete membrane staining in up to 10% of tumor cells.
图1. DB-06研究关于HER2低表达和HER2-ultralow的定义[1]
DESTINY-Breast06是一项全球性、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估T-DXd (5.4 mg/kg) 与研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）对HR+/HER2低表达 [免疫组化（IHC）1+或2+/原位杂交（ISH）-）]或HER2-ultralow（IHC 0伴有细胞膜染色）的晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
研究纳入了ultra low（N=153）亚组，探索性分析显示，HR+/HER2-ultralow患者中，T-DXd相比于化疗有PFS的改善（13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78）；总生存期（OS）从生存曲线上也显示出了获益的趋势 。
此外，T-DXd在HER2低表达、HER2-ultralow人群中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，确认的客观缓解率（ORR）分别达到56.5%、61.8%，其中HER2-ultralow组中，T-DXd的ORR获益是研究者选择的化疗组（26.3%）的2倍多，显示出与HER2低表达患者一致的获益趋势。
图2. DESTINY-Breast06试验的抗肿瘤活性ORR比较
收到此消息的鼓舞，医疗界和产业界，将HER2低表达和Ultralow乳腺癌确立为HER2乳腺癌新判读标准的声音也越来越洪亮。
随着DESTINY-Breast06研究披露HER2-ultralow人群获益数据后，关于如何检测HER2超低状态（ultralow）成为当前一大热议话题。
目前HER2的检测仍然主要依赖于免疫组织化学（IHC），如何基于IHC方法把“ultra low”的患者筛选出来尚无标准化方法。无论是ASCO/CAP HER2检测指南还是中国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》中的IHC 0定义均包含了HER2-ultralow人群以及没有任何细胞膜染色的纯0患者。
图3.CAP HER2检测指南
以2018 ASCO/CAP HER2 Testing in Breast Cancer指南为例，乳腺癌样本：
0 标准为：≤10%浸润性癌细胞有微弱的不完整的膜染色或没有任何比例的膜染色；
1+ 标准为：＞10%的浸润性癌细胞呈不完整的强度较弱的膜染色；
2+ 标准为：＞10%的浸润性癌细胞呈现弱至中等强度的完整的细胞膜染色或者≤10%浸润性癌细胞膜呈全周的强染色；
3+ 标准为：＞10%的浸润性癌细胞膜呈全周的强染色
在病理诊断方面，高质量高标准的制片，才能准确识别HER2超低表达染色；其次，在当前判读标准下，如何合理的描述ultralow的表达人群，对此，不少业内专家讨论出目前初步有两种倾向：其一，在IHC 3+、2+、1+、0四大分层的基础上，形成一个新的分层；其二，以其他形式对HER2-ultralow检测结果进行单独的报告。 迈杰转化医学实验室目前通过“0+”的写法来描述Ultralow的表达情况。
图4：迈杰医学HER2研究案例
总的来说， HER2超低表达乳腺癌的治疗和诊断正在快速发展，新的靶向治疗药物和检测技术的出现有望改变这些患者的治疗格局，为他们提供更有效的治疗选择。随着更多临床试验结果的公布和新药的开发，预计未来将有更多的HER2 ultralow乳腺癌患者能够从精准医疗中获益。 迈杰转化医学研究(苏州)有限公司病理平台目前支持了多项HER2免疫组化药物开发服务。在HER2 ultralow的病理染色实践中，已经积累了丰富的临床和科研经验，全方位助力客户临床转化医学研究。
参考文献
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