杰论 | ADC赛道新兴靶点：Nectin-4

Nectin-4，又称脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4 (PVRL4)，是由NECTIN4基因编码的一种分子质量在66kDa左右的跨膜细胞粘附分子，编码基因位于1q23.3上，属于免疫球蛋白样分子的Nectins家族。Nectins家族共含有4个成员，Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4，均为单次跨膜蛋白，属于 Ca 2+依赖性免疫球蛋白样分子。如图1所示，该细胞黏附分子家族具有相似的结构，（1）由三个保守的IG样环（一个IGV环和两个IGC环）组成的细胞外结构区域（2） 跨膜结构域（3）含有afadin结合基序的细胞质结构域 ^[1] 。

图1：Nectin-4家族蛋白域结构

Nectin-4 与Nectin 家族中的其他蛋白质有很大不同，序列同源性在 25% 到 30% 之间。在正常组织中，Nectin-1、-2 和 -3在体内广泛表达，包括上皮细胞、神经细胞和成纤维细胞等，nectin2、3亦在无钙黏素表达的细胞中表达，如血细胞和精子细胞。与Nectin-1、-2 和 -3的广泛表达不同，Nectin-4 广泛富集于胚胎和胎盘组织，包括皮肤、扁桃体和管状结构（气管、食道和鼻咽），在成人期水平显著降低。Nectin-4的主要生物学功能是，与其他 Nectins（Nectin-1、-2 和 -3）一起，参与细胞间粘附，在相邻细胞之间形成物理连接，对于实现细胞间通讯、迁移和其他重要的细胞过程。

近年来发现 Nectin-4 在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌 (CRC)、前列腺癌和肺癌。除了膜状形式外，非小细胞肺癌(NSCLC) 或浆液性卵巢癌患者的血清 Nectin-4 水平显著升高。这种膜蛋白的胞外结构域可以通过ADAM17和ADAM 10（一种解整合素和金属蛋白酶 17/10）从细胞表面裂解，释放出可溶性Nectin-4。PI3K/AKT是参与肿瘤发展的重要信号通路（图2），调控细胞侵袭、增殖、凋亡等过程。Nectin-4通过该通路参与肿瘤的几个重要过程 ^[2] 。在缺氧条件下，Nectin-4 胞外结构域被ADAM17 从细胞表面切下。Nectin-4 胞外结构域与内皮整合素-β4 相互作用并通过 Src、PI3K、AKT 和iNOS 激活肿瘤诱导的血管生成。除了PI3K/AKT通路外，Nectin-4 还参与其他信号通路的转导过程。Nectin-4 胞外结构域诱导 CXCR4 表达。肿瘤细胞分泌 CXCR4 以吸引淋巴管内皮上的CXCL12。CXCR4/CXC12 轴刺激 VEGF-C 和 LYVE-1 促进淋巴管内皮细胞生长和迁移。

图2：Nectin-4 参与肿瘤发展的重要信号通路

2020年，Lee Moffitt癌症中心的研究纳入了2394例患者病例（包括膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食道癌和头颈癌等），发现高达69%的癌症患者检出Nectin-4表达，且41%的病例为强表达，表达率较高的分别是膀胱癌（83%）、乳腺癌（78%）和胰腺癌（71%） ^[3] 。由于Nectin-4高表达会促进肿瘤多种进化机制，如细胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移，所以在癌症的发生和转移中功不可没，具备一定的预测效果，而且Nectin-4高表达的癌症患者往往也有着不良的预后。在肺癌中 ^[4] ，Nectin-4表达的上调对肺癌细胞的生长和侵袭起着重要作用，Nectin-4阳性患者的中位生存时间较Nectin-4阴性患者显著缩短，并且和较差的疾病进展状态和预后不良显著相关。在乳腺癌中 ^[5] ，国内有研究证实Nectin-4与乳腺癌淋巴结转移密切相关，淋巴结转移组Nectin-4水平显著高于未转移组。在食管癌中^[6] ，研究显示，患者术后生存与Nectin-1或Nectin-2之间没有相关性。而Nectin-3表达较高的患者的总生存率明显升高，说明Nectin-3在食管癌中是预后良好因子。但Nectin-4与Nectin-3结论相反，与Nectin-4高表达的患者相比，Nectin-4阴性的患者表现出更好的总生存率，Nectin-4表达的患者往往具有更差的预后。由此可见，Nectin-4是一种独立的生物标志物，与多个癌症的不良预后相关。

目前全球只有一款靶向Nectin-4的ADC上市药物，即enfortumab vedotin，另外已进入临床阶段的Nectin-4 ADC药物有8款，其中进展最快的为国内迈威生物的9MW2821，目前处于临床III期。 石药集团和Corbus合作开发的SYS6002/CRB-701、科伦博泰和默沙东合作开发的SKB410/MK-3120、百奥泰开发的BAT8007、礼来开发的ETx-22/LY4101174、Adcentrx开发的ADRX-706和恒瑞开发的SHR-A2102处于临床I期。

在2024 ASCO会议上，报告了迈威生物靶向Nectin-4 ADC 创新药 (9MW2821) 用于多项晚期实体瘤的 I/II 期临床研究结果^[7] 。结果显示，9MW2821 在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌、三阴性乳腺癌等肿瘤中展现了令人鼓舞的疗效及安全性。此外，石药集团展示了由其研发的nectin-4 ADC药物SYS6002I期临床研究数据，总人群ORR达50% ^[8] 。基于相关靶向药物的涌现和临床试验的开展，Nectin-4已成为一种潜在的预后生物标志物和有希望的靶向疗法，所以精准筛选Nectin-4高表达患者理应成为临床关注的要点。目前，Nectin-4的表达检测推荐使用免疫组化方法（IHC），有助于筛选药物适用人群，提高临床入组率，获益于更多的实体肿瘤患者。

迈杰医学是一家拥有多组学、全平台的综合型创新企业，致力于解决创新药物的研发痛点及患者的用药痛点，助力精准医疗。业务覆盖药企服务、伴随诊断试剂开发和肿瘤用药指导检测服务，目前国内外合作客户已将近400家。 迈杰医学拥有独立的病理中心，可提供一站式病理学解决方案，包括：全套的Leica组织样本制备系统，Ventana、Leica、Dako等全自动免疫组化仪，3D HISTECH Pannoramic MIDI数字化病理扫描仪及91360远程病理系统，具备从样本制备到H&E，IHC、FISH、RNAscope及多重免疫组化（mIHC）等全套组织病理和分子病理检测能力，并有专业的病理医生提供相应的阅片或远程病理阅片服务。目前已完成200+靶点的方法学建立，300+靶点的方法学验证。 针对Nectin-4这一具有开发前景的靶点，有着很好的染色性能以及与文献高度一致的阳性检出率，欢迎大家联系试用！

参考文献

[1] Liu Y, Han X, Li L, Zhang Y, Huang X, Li G, Xu C, Yin M, Zhou P, Shi F, Liu X, Zhang Y, Wang G. Role of Nectin4 protein in cancer (Review). Int J Oncol. 2021 Nov;59(5):93.

[2] Liu Y, Han X, Li L, Zhang Y, Huang X, Li G, Xu C, Yin M, Zhou P, Shi F, Liu X, Zhang Y, Wang G. Role of Nectin4 protein in cancer (Review). Int J Oncol. 2021 Nov;59(5):93.

[3] Jain RK, Skelton WP 4th, Zhang J. Emerging Treatment Options for the Treatment of Metastatic Urothelial Cancer: Therapeutic Potential of Enfortumab Vedotin. Cancer Manag Res. 2020 Sep 11;12:8379-8386.

[4] Takano A, Ishikawa N, Nishino R, Masuda K, Yasui W, Inai K, Nishimura H, Ito H, Nakayama H, Miyagi Y, Tsuchiya E, Kohno N, Nakamura Y, Daigo Y. Identification of Nectin-4 oncoprotein as a diagnostic and therapeutic target for lung cancer. Cancer Res. 2009 Aug 15;69(16):6694-703. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0016. PMID: 19679554.

[5] 万洋洋,接晶,陶国华.Nectin-4在乳腺癌中的表达及其临床意义[J].交通医学, 2021,

[6] Deng, H., Shi, H., Chen, L. et al. Over-expression of Nectin-4 promotes progression of esophageal cancer and correlates with poor prognosis of the patients. Cancer Cell Int 19, 106 (2019).

[7] Zhang J, Liu RJ, et al. 9MW2821, a nectin-4 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with advanced solid tumor: Results from a phase 1/2a study. 2024 ASCO Abstract 3013,

[8] Ye DW, Zhang jian, et al. Clinical update related to the first-in-human trial of SYS6002 (CRB-701), a next-generation nectin-4 targeting antibody drug conjugate.2024 ASCO Abstract 3151