【靶点相关】肿瘤免疫治疗伴随诊断之PD-L1篇

1、背景知识

从1893年William Coley采用细菌活化免疫系统来治疗肿瘤开始，免疫治疗的概念已经有一百多年的历史了。简言之，“免疫治疗”就是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

近几年来，最热门的免疫治疗首推免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4抗体 和抗PD-1/PD-L1抗体)和嵌合型抗原受体T细胞 （chimeric antigen receptor T cells, CAR-T cells），为临床上众多晚期肿瘤患者（包括黑色素瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、尿路上皮癌、胃癌、血液肿瘤，等）带来了生命的曙光。

在诸多免疫治疗信号通路中，让我们把目光先集中在PD-1/PD-L1通路上。

2、PD-1/PD-L1通路

多种肿瘤细胞表面广泛表达着PD-L1配体蛋白，只要它跟T细胞表面的PD-1结合，就会使T细胞失去本该激活、识别、杀伤肿瘤细胞的功能，将肿瘤细胞认为是“自家人”，产生“免疫抑制”。应用抗PD-L1 或PD-1抗体，就会解除T细胞的免疫抑制功能，从而杀伤肿瘤细胞。

3、PD-L1表达与临床疗效

据2018年上半年最新数据报道，已上市PD-L1/PD-1抗体药的代表：K药（Keytruda）、O药 (Opdivo)和 T药(Tecentriq)在肺癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌等瘤种中开展了临床研究，结果显示：对于局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（（PD-L1表达≥1%），Keytruda单药治疗作为一线治疗，与铂类化疗相比可以显著提高总生存期，死亡风险下降19%(HR=0.81; p=0.0018)。其中，PD-L1表达≥50%的患者死亡风险下降31%(HR=0.69; p=0.0003)，PD-L1表达≥20%的患者死亡风险下降23%(HR=0.77; p=0.0020)。在晚期透明细胞肾细胞癌患者，Keytruda单药治疗作为一线治疗总有效率为38.2%。其中，PD-L1表达≥1%的患者总有效率为50%。综上，各类肿瘤患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的治疗应答率在20-50%之间，肿瘤组织PD-L1表达可以作为生物标志物（Biomarkers）来预测治疗效果和筛选治疗受益人群。

当然，也有研究显示仅仅依靠PD-L1表达水平不足以对免疫治疗效果做出预测，例如：BMS公布的对既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌中国患者，与多西紫杉醇相比，Opdivo可以大大降低死亡风险约32%(HR= 0.68; p=0.0006)，显示出显著的总生存期益处，而与PD-L1表达水平无关；对于具有高肿瘤突变负荷（TMB≥10mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌患者，Opdivo联合低剂量Yervoy一线治疗，与化疗相比也显示出优越的疾病无进展生存率（1年疾病无进展生存率：43% vs 13%），此结果同样与原位肿瘤PD-L1表达水平无关。

究竟是什么导致了以上的结果差异？同时检测哪些生物标志物可以提高预测免疫治疗效果的准确性呢？

最近研究表明，外泌体PD-L1与免疫抑制和PD-1抗体治疗不应答有密切的关系。通过检测外泌体PD-L1治疗前水平，临床医师能够评价患者的肿瘤负荷程度（Tumor Mutation Burden, TMB），并有效预测免疫治疗的效果和筛选受益病人。

当前，包括PD-L1检测在内，TMB，TNB，MSI-H，dMMR等一系列肿瘤免疫治疗相关的多种生物标志物检测正被广泛地应用，为晚期肿瘤患者预估疗效和指导临床用药提供了有力的依据。

让我们继续把关注的目光投射到PD-L1的检测上来。

4、PD-L1检测

目前国际国内普遍认可的PD-L1免疫组化检测抗体克隆包括22C3, 28-8，E1L3N，SP263，和SP142等，针对以上主流检测抗体，凯杰（苏州）已成功建立基于Leica Bond Max，Ventana Benchmark, 和Dako Link48平台的实验室检测方法（LDT）和方法学验证，并于八月中旬零瑕疵、全满分通过了国际最高标准—美国病理学家协会（CAP）质量体系认证，为科研、临床和药企客户提供准确、可靠的检测保证。

迄今为止，公司已经圆满完成了数十个PD-L1免疫组化检测项目的合作，涉及几十种肿瘤类型的几千例病例，下图汇总展示了部分结果：

综上，本实验室在肺癌和胰腺癌PD-L1阳性检出率与已有研究数据基本一致（54% vs 49%； 38% vs 39%），而肝癌、宫颈癌和黑色素瘤中PD-L1阳性检出率则明显或略高于西方人群已有数据（38% vs 15%； 58% vs 29； 66% vs 39%），在结肠癌和乳腺癌中的PD-L1阳性检出率略低于西方人群数据（26% vs 53%； 28% vs 43%）。究其差异原因，或与肿瘤不同亚型、进展阶段、以及人群种族差异有关。

下图则展示了不同类型肿瘤样本的各级别阳性率PD-L1免疫组化检测结果：

5、自主研发的PD-L1抗体

在夯实的技术经验基础之上，迈杰在Leica Bond MAX平台上自主研发出PD-L1（Q3）IHC检测试剂盒，与FDA批准的DAKO PD-L1 （22C3）和VENTANA PD-L1 (SP263)在非小细胞肺癌中的检测结果一致性为100%（敏感性/特异性），结果如下表所示：

下图清晰地表明：在TC>50%级别下，公司自主研发的PD-L1（Q3）免疫组化检测抗体结合Leica Bond Max平台与其他组合相比，能检测到更高表达比例的肿瘤细胞，具有更高的敏感性。

综上所述，公司拥有了包括自主研发PD-L1（Q3）抗体在内的五种主流检测抗体的免疫组化检测平台，我们已为广大药企客户临床研究和肿瘤患者提供了大量准确而高效的检测服务，强大的技术团队积累了丰富的产品开发和分子病理检测经验，已赢得了广大客户和合作伙伴的赞誉和信赖。公司将继续以国际最高CAP标准为合作伙伴和临床肿瘤患者提供PD-L1表达水平的免疫组化检测、新药临床试验病人入组筛选等专业化综合服务。

6、精彩预告

正如上文中所提到的，PD-L1免疫检查点仅仅是诸多肿瘤生物标志物中的一个，也是公司可以提供的诸多肿瘤生物标志物检测服务中的一类，因为我们公司是一家全技术平台、整体解决方案的提供者嘛！多个生物标志物相互印证、互为补充，可以为肿瘤患者和临床研究提供更为准确的信息。列表如下：

如上表所示，公司研发的Med1CDx 579基因检测Panel可以在NGS平台上同时进行TMB、TNB、MSI及dMMR等多种肿瘤相关的生物标志物检测，下图做了具体说明：

▎迈杰转化医学市场部团队编辑